海普洛医院杨宏教授团队发表一篇关于BRCA2致病性胚系突变的复发性尿路上皮癌的案例研究，该研究首次发现奥拉帕尼（Olaparib）对复发性UC有良好的治疗效果，该研究发表在《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》杂志（IF=8.）。
研究背景尿路上皮癌(UC)是泌尿系统常见恶性肿瘤。高级别的UC与细胞周期失调有关，通常预后性差和复发性高，所以容易转移和复发。
传统治疗UC的治疗方案是根治性肾输尿管切除，最近的研究报道靶向治疗和免疫治疗对于UC也有显著效果。最近有研究发现小部分UC患者携带BRCA1/2致病性(P)或可能致病性(LP)胚系突变。
案例分享
本文中报道了一位60岁的女性患者，被诊断为左输尿管高级医院做了根治性手术，随后20个月后出现病灶复发，腹部出现多处肿块，所有肿块和肿大的淋巴结大多疑似是转移性病变（图一，治疗前）。
为了确定系统治疗的潜在靶点，使用海普洛斯-genepanel对病患的胚系DNA和体细胞肿瘤循环DNA进行测序，并且比对58个遗传性癌症相关突变基因（结果见表一、二）。检测结果显示患者携带致病性BRCA2胚系突变(non-sensemutationp.L*(c.TA))，以及体细胞BRCA1、RB1和JAK2突变，还有体细胞TP53、KMT2D、MET、ROS1和IL7R的单核苷酸变异(SNV)突变等。其中，BRCA2c.TA为首次发现。
图一.奥拉帕尼治疗前后的对比图
表一.患者的胚系突变
表二.血浆ctDNA通过gene-panel动态监测患者的基因突变状态
BRCA1和BRCA2参与一系列关键的生物学过程，包括DNA损伤修复、转录激活和抑制、细胞周期调控和基因组稳定性的维持。奥拉帕尼（Olaparib）是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），已被批准用于治疗携带BRCA1和BRCA2致病突变的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌和胰腺癌。尿路上皮癌中致病性BRCA突变出现概率较低，过去也基本没有文章报道PARPi对UC的治疗效果。本病例中患者同时携带BRCA2胚系突变和BRCA1体细胞突变，并且两者都是致病性的。
病患用奥拉帕尼治疗3个月后病灶明显缩小或消失，达到PR，状况良好。使用奥拉帕尼3个月后，再次检测患者的ctDNA，BRCA1（13.42%降至0.25%）、TP53（12.26%降至0.54%）和KMT2D（10.21%降至0.21%）的基因突变频率（MAF）较之前均有明显下降。肿瘤突变负荷TMB也由之前的6.11Muts/Mb降至0.76Muts/Mb。
通过全面的文献检索仅发现一项过去的报告的患有BRCA2胚系突变的UC患者受益于奥拉帕尼治疗。该报告检测到BRCA2体细胞纯合缺失（BRCA2缺失）和BRCA2IV胚系突变，而BRCA2IV的致病性尚不确定，因此，该病例的药效可能与体细胞BRCA2缺失密切相关。而本研究为首例明确的致病性BRCA2胚系突变伴随BRCA1体系突变患者通过奥拉帕尼的治疗获得缓解。
综上所述，本研究首次证明PARPi对携带致病性胚系BRCA2突变患者的复发性UC治疗有效，为此类患者提供了新的治疗选择。此外，循环肿瘤DNA检测可用于UC治疗中的药物选择和反应监测。
讨论与启发
对局部晚期、转移性或复发性癌症患者建议进行NGS检测，因为这些患者通常需要系统方法来治疗。以本文的患者为例，患者即使进行了根治切除还是反复病发，进而采取NGS检测来识别潜在的药物靶点的治疗方案，幸运的是，检测结果病患携带致病性BRCA2胚系突变和致病性BRCA1体细胞突变，从而确定用PARPi治疗，最终治疗效果良好。该患者的治疗过程证实了NGS检测用于靶标识别的必要性，并为PARPi治疗UC提供了强有力的证据。专家介绍
杨宏副教授副主医院泌尿外科云南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
云南省医师协会男科医师分会委员
云南省转化医学学会肿瘤转移分会委员
云南省泌尿系统疾病临床医学中心临床科研与转化学组学术执行委员会委员
主持省厅级课题3项、获云南省卫生科技成果奖三等奖2项
通讯作者和/或第一作者发表论文20余篇、其中SCI收录5篇
参考文献